Deux vrais jumeaux viennent du même œuf fécondé. On en déduit souvent qu’ils ont exactement le même ADN. C’est presque vrai, mais pas tout à fait.
En 2021, une équipe islandaise a compté ces différences sur des centaines de paires de jumeaux. Pour comprendre ce qu’elle a trouvé, il faut revenir aux tout premiers jours de l’embryon.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
Au départ, un seul œuf fécondé
Les vrais jumeaux, ou jumeaux monozygotes, sont issus d’un même zygote, c’est-à-dire d’un seul œuf fécondé. Les faux jumeaux, eux, viennent de deux œufs fécondés différents, comme des frères et sœurs ordinaires.
Ce zygote porte un génome hérité des deux parents : un jeu de chromosomes venant de chacun. Un jeu complet compte environ 3,055 milliards de paires de bases. Une cellule en porte deux, soit environ 6 milliards de paires de bases. Avant chaque division, la cellule recopie l’ensemble.
Pendant la première semaine, l’œuf fécondé se divise plusieurs fois et forme un petit amas d’environ 16 cellules. Plus tard, un groupe de cellules, la masse cellulaire interne, donne l’individu, ou les deux individus dans le cas de vrais jumeaux.
À chaque division, quelques bases changent
La copie n’est pas parfaite. Dans l’embryon humain, on estime qu’une cellule gagne de l’ordre d’une à trois mutations à chaque division :
- environ 2,8 substitutions de base par cellule à chaque doublement du nombre de cellules, selon une première étude ;
- un taux plus élevé à la première division, puis environ 1 par cellule et par division, selon une seconde.
Ce sont des moyennes : à une division donnée, une cellule fille peut n’en gagner aucune. Ces chiffres ne comptent que les substitutions (une base remplacée par une autre, sans les petites insertions ou délétions) et seulement les changements qui restent : la cellule en répare beaucoup d’autres.
Prenons un court fragment d’ADN, une séquence d’exemple qui ne vient d’aucun gène :
AGGTCATTC
La cinquième base, un C, apparié à un G sur l’autre brin, devient un T, apparié à un A :
AGGTTATTC
La longueur ne change pas, rien ne casse : une paire de bases a été remplacée. C’est le type de changement le plus fréquent parmi les mutations embryonnaires précoces (42,9 %). En réalité, il touche d’abord un seul brin, et la paire complète n’existe qu’après la copie suivante. Une partie de ces mutations commence aussi par une altération chimique spontanée de la base, que la copie rend permanente.
Une mutation précoce n’est pas dans toutes les cellules
Une fois fixée, la mutation est recopiée à chaque division suivante. Toutes les cellules qui descendent de la cellule mutée la portent. Les autres, non.
Une mutation apparue très tôt se retrouve donc dans une part importante des cellules de l’adulte, mais pas dans toutes. On parle de mutation mosaïque, ou de mosaïcisme.
Les premières cellules ne contribuent pas non plus à parts égales au corps adulte. Dans une étude, les deux cellules issues d’un doublement précoce contribuaient au sang adulte dans un rapport d’environ 2 pour 1. Cette contribution inégale est décrite comme générale.
Comment deux jumeaux finissent par différer
Quand l’amas de cellules donne deux embryons, tout dépend des cellules dont chacun est issu. L’étude islandaise a observé les deux cas : certains jumeaux se sont formés à partir d’une seule lignée de cellules de l’amas initial, d’autres à partir de plusieurs lignées. Le nombre de cellules attribuées à chaque jumeau varie beaucoup.
Si un jumeau vient d’une lignée qui porte une mutation et l’autre non, le premier porte cette mutation dans presque toutes ses cellules, et le second ne l’a pas.
Trois précisions. D’abord, ce n’est pas tout l’amas qui devient les jumeaux : une minorité des cellules de l’embryon précoce forme le futur individu, moins de 20 cellules de la masse cellulaire interne sur 50 à 100, et les autres donnent le placenta. Ensuite, on ne sait pas précisément à quel stade ni comment se fait la séparation. Le modèle classique, qui la date d’après le nombre de placentas, repose sur peu de preuves directes. Enfin, des mutations surviennent aussi après la séparation, chez chacun des deux jumeaux.
Ce que dit l’étude des 381 paires
L’équipe a séquencé le génome entier de 381 paires de vrais jumeaux et de 2 triplés, soit 768 personnes, à partir de sang, de frottis de joue et, pour une personne, de tissu adipeux. Elle a aussi séquencé des parents, des conjoints et des enfants.
Résultat : deux vrais jumeaux diffèrent en moyenne de 5,2 mutations du développement précoce (intervalle de confiance à 95 % : 4,4 à 6,0). Chacun des deux porte en moyenne les siennes, environ 2,6.
Ce chiffre est une estimation, pas un comptage direct. Les chercheurs ont repéré, chez un jumeau, les mutations présentes à la fois dans ses tissus et chez ses enfants, donc apparues avant que les futures cellules reproductrices ne soient mises à part, dans les toutes premières semaines. Ils en ont trouvé en moyenne 1,3 par enfant. Un enfant ne reçoit que la moitié du génome de son parent : on double, soit 2,6 par jumeau. Puis on double encore pour tenir compte de l’autre jumeau : 5,2. Ce calcul repose sur 246 jumeaux ayant un enfant séquencé, issus de 181 paires, et non sur les 381 paires.
Surtout, le nombre varie beaucoup d’une paire à l’autre. Toutes mutations survenues après la fécondation confondues, y compris les plus tardives, la médiane était de 14 différences par paire. 39 paires différaient par plus de 100 mutations, et 38 paires n’avaient aucune différence détectée. Dans le sang, une part importante de ces différences vient de mutations acquises bien plus tard dans la vie.
Enfin, environ 15 % des jumeaux (36 sur 246, l’unité est la personne, pas la paire) portaient un nombre important de mutations précoces, présentes dans presque toutes leurs cellules et absentes chez leur jumeau. Ils en transmettaient en moyenne 3,5 par enfant, contre 0,9 pour les autres jumeaux de l’étude. L’autre jumeau peut, lui aussi, porter ses propres mutations.
Et alors, quelles conséquences ?
Rapportées à 6 milliards de paires de bases, environ 5 différences précoces, c’est moins d’une sur un milliard. Deux vrais jumeaux sont presque identiques, mais pas des copies.
L’effet d’une mutation mosaïque précoce dépend de l’endroit où elle tombe dans le génome et de la proportion de cellules qui la portent. Certaines peuvent causer des maladies génétiques, et elles ont une forte probabilité d’être transmises aux enfants. Les études ne chiffrent pas la part de celles qui n’ont aucun effet. Les auteurs de l’étude islandaise estiment que le rôle de ces mutations est probablement sous-estimé pour certaines maladies.
Rien ici ne dit, en revanche, qu’elles expliquent les différences de caractère ou de santé entre deux jumeaux. Et il s’agit de la séquence d’ADN, pas d’épigénétique ni de mode de vie : ces mutations apparaissent avant la naissance.
Ce qu’il faut retenir
Les mutations n’apparaissent pas seulement d’une génération à l’autre : elles naissent aussi dans l’embryon, dès les premières divisions, et ne se retrouvent que dans les cellules qui en descendent. Selon les cellules dont chacun est issu, deux vrais jumeaux ne sont donc pas des copies parfaites. Et cela vaut pour chacun de nous : vos propres cellules ne sont pas des copies parfaites de la première. Dans les cellules souches adultes de l’intestin, du côlon et du foie, on a ainsi mesuré environ 40 mutations nouvelles par an.
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical.
Sources
- Jonsson H et al. Differences between germline genomes of monozygotic twins. Nature Genetics, 2021. DOI 10.1038/s41588-020-00755-1
- Ju YS et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature, 2017. DOI 10.1038/nature21703
- Park S et al. Clonal dynamics in early human embryogenesis inferred from somatic mutation. Nature, 2021. DOI 10.1038/s41586-021-03786-8
- Nurk S et al. The complete sequence of a human genome. Science, 2022. DOI 10.1126/science.abj6987
- Blokzijl F et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature, 2016. DOI 10.1038/nature19768