Certains sirops contre la toux contiennent de la codéine. Dans le corps, une partie de cette codéine devient de la morphine. C’est vrai pour tout le monde, mais pas dans les mêmes proportions : la quantité de morphine produite dépend en partie de nos gènes.
Précisons d’emblée : la plupart des sirops contre la toux ne contiennent pas de codéine. Beaucoup utilisent d’autres substances, comme le dextrométhorphane. Cet article parle uniquement de la codéine.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
La codéine a besoin d’une enzyme pour agir
La codéine agit surtout après avoir été transformée. Une enzyme, CYP2D6, lui retire un petit groupe chimique, un groupe méthyle : c’est une O-déméthylation. Le produit obtenu est la morphine, beaucoup plus active. La morphine est ensuite transformée à son tour, puis éliminée. La même enzyme agit de façon semblable sur le tramadol, un autre antidouleur.
Comment sait-on que la morphine fait l’essentiel du travail ? Chez des volontaires en bonne santé, les personnes dépourvues d’activité CYP2D6 ont, après une prise de codéine, une exposition à la morphine 96 % plus faible, en moyenne, que les métaboliseurs normaux et intermédiaires. Et lors d’un test de douleur au froid, la codéine ne les soulageait pas davantage qu’un placebo.
Un gène qui existe en de nombreuses versions
L’enzyme CYP2D6 est fabriquée à partir d’un gène, CYP2D6. Nous en héritons deux exemplaires, un de chaque parent.
Ce gène est très variable d’une personne à l’autre. Plus de 130 versions principales, ou allèles, sont décrites. Certaines fonctionnent normalement, d’autres moins bien, d’autres pas du tout. Et le nombre de copies lui-même varie :
- chez certaines personnes, le gène est absent d’un exemplaire : c’est une délétion ;
- chez d’autres, il est dupliqué, parfois multiplié : deux copies ou plus se suivent sur le même exemplaire.
Ces variants sont fréquents. Ce ne sont pas des « mutations » rares : ce sont des versions courantes du gène.
Compter les copies actives
Pour s’y retrouver, les spécialistes utilisent un score d’activité. Chaque allèle reçoit une valeur de 0 à 1 selon son efficacité, multipliée par le nombre de copies quand le gène est dupliqué. On additionne les deux exemplaires. Le résultat va en général de 0 à 3 :
- score 0 : métaboliseur lent, la codéine n’est presque pas transformée ;
- score de 1,25 à 2,25 : métaboliseur normal ;
- score supérieur à 2,25 : métaboliseur ultrarapide.
Dans le Short, nous avons résumé cela par « copies actives : 0, 2, 3 ou plus ». C’est un schéma. Une copie dupliquée n’est pas toujours active : elle peut être de fonction diminuée, voire inactive. Trois copies dont une de fonction diminuée donnent un score de 2,25, ce qui correspond encore à un métaboliseur normal. Ce n’est donc pas le nombre de copies seul qui compte, mais leur activité. De même, « aucune copie active » recouvre deux situations : des copies présentes mais inactives, ou un gène absent.
Plus de copies actives, plus de morphine
Chez les métaboliseurs ultrarapides, la conversion de codéine en morphine est augmentée. Chez des volontaires en bonne santé, l’exposition à la morphine était en médiane 45 % plus élevée que chez les métaboliseurs normaux.
Ce chiffre moyen paraît modeste. Mais chez certaines personnes, il peut suffire pour atteindre des concentrations toxiques de morphine, même à faible dose de codéine. Des intoxications graves, parfois mettant la vie en danger, ont été décrites après des doses habituelles.
Combien de personnes sont concernées ? Une étude portant sur plus de 60 000 personnes, issues de 173 études, estime que la proportion de métaboliseurs ultrarapides varie de 1 à 21 % selon les grandes populations du monde, et celle des métaboliseurs lents de 0,4 à 5,4 %. Ces fourchettes reposent sur un ancien seuil de score, et elles décrivent des différences entre populations, pas un chiffre valable pour un pays donné.
L’ADN ne décide pas à lui seul
Le génotype oriente, il ne prédit pas tout. Même parmi les métaboliseurs normaux, la quantité de morphine produite varie beaucoup d’une personne à l’autre, et certains peuvent avoir des symptômes semblables à ceux des métaboliseurs ultrarapides. D’autres médicaments peuvent aussi changer la donne : un médicament qui bloque fortement CYP2D6 peut faire d’un métaboliseur normal un métaboliseur lent « fonctionnel », le temps du traitement.
Ne pas être soulagé ne veut pas non plus dire ne ressentir aucun effet. Selon le guide CPIC, les effets de la codéine sur le système nerveux ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et normaux.
Genève, 2004 : trois facteurs ensemble
En 2004, une équipe des Hôpitaux universitaires de Genève a décrit un cas dans le New England Journal of Medicine. Un homme d’âge moyen reçoit de petites doses de codéine pour une toux liée à une pneumonie des deux poumons. Il développe une intoxication aux opioïdes qui met sa vie en danger.
Son génotypage montre trois allèles fonctionnels de CYP2D6, ou plus : un profil de métaboliseur ultrarapide. Mais les auteurs n’attribuent pas l’intoxication au gène seul. Ils retiennent trois facteurs combinés :
- le génotype, qui oriente davantage de codéine vers la morphine ;
- d’autres médicaments, qui bloquaient une seconde enzyme, CYP3A4. Celle-ci offre à la codéine une autre voie de transformation ; quand elle est bloquée, une plus grande part de la codéine passe par CYP2D6 ;
- une baisse passagère de la fonction rénale. Les reins éliminent la morphine et ses dérivés ; quand ils fonctionnent moins bien, ceux-ci s’accumulent.
Aucun de ces facteurs, pris isolément, ne raconte toute l’histoire.
Invisible jusqu’au médicament
Ce qui rend ce sujet singulier, c’est qu’il n’y a pas de maladie. À ce jour, aucune maladie n’est associée de façon constante aux variations de CYP2D6 en dehors du métabolisme des médicaments. Être métaboliseur ultrarapide ne rend pas malade. Ce variant ne se révèle qu’au contact de certains médicaments : la codéine, mais aussi d’autres molécules que CYP2D6 transforme.
C’est l’objet de la pharmacogénétique : étudier comment nos gènes modifient la réponse à un médicament.
Les recommandations médicales en tiennent compte. Le guide CPIC, consacré à l’usage des résultats génétiques dans la prescription, recommande aux médecins de ne pas utiliser la codéine ni le tramadol chez les métaboliseurs ultrarapides, en raison du risque de toxicité grave, et de les éviter aussi chez les métaboliseurs lents, faute d’effet. Pour d’autres opioïdes, comme l’oxycodone, l’hydrocodone ou la méthadone, les données sont jugées insuffisantes. Par ailleurs, plusieurs agences sanitaires déconseillent la codéine et le tramadol avant 12 ans.
Ces recommandations s’adressent aux professionnels de santé. Pour toute question sur un traitement, la bonne personne à qui en parler est votre médecin ou votre pharmacien.
Ce qu’il faut retenir
La codéine agit surtout une fois transformée en morphine par l’enzyme CYP2D6. Le gène de cette enzyme existe en de nombreuses versions, et en un nombre de copies variable d’une personne à l’autre. Avec plus de copies actives, la même dose produit en moyenne plus de morphine, et parfois trop, surtout quand d’autres facteurs s’ajoutent. Ce variant ne rend pas malade : il reste invisible, jusqu’au médicament.
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical.
Sources
- Crews KR et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021. DOI 10.1002/cpt.2149
- Gasche Y et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. New England Journal of Medicine, 2004. DOI 10.1056/NEJMoa041888
- Gaedigk A et al. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations. Genetics in Medicine, 2017. DOI 10.1038/gim.2016.80