Deux personnes portent une délétion dans le même gène, celui de la dystrophine. La première a perdu un seul exon. La seconde en a perdu onze d’affilée, dont celui de la première. Laquelle est la plus atteinte ?
Intuitivement, on parierait sur la seconde. Le plus souvent, c’est l’inverse. Pour comprendre pourquoi, il faut regarder comment un gène se lit.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
Un gène se lit par mots de trois bases
La partie codante d’un gène est une suite de bases : A, T, C et G. Elle se lit à partir d’un point de départ fixe, par groupes de trois bases, les codons. Chaque codon correspond à un acide aminé, la brique des protéines, ou à un signal d’arrêt (STOP).
Prenons un petit message :
ATG GCA GGT CCA TTG AAA GCT
Il se lit : méthionine, alanine, glycine, proline, leucine, lysine, alanine.
Enlevons une seule base, le G en quatrième position. Toute la suite glisse d’un cran :
ATG CAG GTC CAT TGA AAG CT
Le premier mot ne change pas, les trois suivants deviennent faux, et le cinquième, TGA, est un signal STOP. La lecture s’arrête trop tôt et la protéine est tronquée. C’est un décalage du cadre de lecture.
Enlevons maintenant trois bases, un mot entier (GCA) :
ATG GGT CCA TTG AAA GCT
Un acide aminé manque, mais tous les autres sont intacts : la suite reste lisible. On dit que la délétion est en phase.
Lisible ne veut pas dire sans danger. Une perte de trois bases peut suffire à causer une maladie : la mutation la plus fréquente de la mucoviscidose, F508del, retire un seul acide aminé. Mais le message, lui, ne se transforme pas en charabia.
La dystrophine, un cas d’école
La dystrophine est une très grande protéine qui renforce la membrane des fibres musculaires pendant la contraction. Son gène, DMD, s’étend sur environ 2,3 millions de paires de bases. Sa partie codante est répartie en 79 exons, séparés par des introns qui sont retirés du message avant la lecture.
Un seul exon en moins : l’exon 45
L’exon 45 compte 176 bases. Ce n’est pas un multiple de trois (3 × 58 + 2). Quand il manque, la lecture se décale à la jonction entre les exons 44 et 46 : seize acides aminés faux, puis un STOP. En pratique, le message abîmé est en grande partie détruit par la cellule, et la dystrophine est le plus souvent quasi absente du muscle.
Le résultat, dans la grande majorité des cas, est la myopathie de Duchenne, une maladie musculaire sévère.
Attention à ne pas en tirer une règle trop vite : perdre un exon ne décale pas toujours le cadre. Les exons 47, 48 et 49, par exemple, font 150, 186 et 102 bases, trois multiples de trois. Tout dépend de la longueur de ce qui est perdu.
Onze exons en moins : les exons 45 à 55
Les exons 45 à 55 totalisent 1 779 bases codantes, et 1 779 = 593 × 3. C’est un multiple de trois. Leur perte retire donc 593 acides aminés d’un bloc, sans décaler la lecture : l’exon 44 se raccorde à l’exon 56 et la suite reste juste.
La dystrophine obtenue mesure 3 092 acides aminés au lieu de 3 685, soit 84 % de sa longueur normale. Elle est raccourcie de l’intérieur, mais ses deux extrémités, essentielles à sa fonction, sont conservées. Elle fonctionne en partie : dans 9 biopsies musculaires, son taux allait de 67 à 106 % de la normale.
Dans une série de 57 personnes porteuses de cette délétion, 53 % n’avaient pas ou peu de symptômes, seulement une enzyme musculaire (la CK) élevée dans le sang. Les autres avaient une myopathie de Becker, plus modérée que celle de Duchenne, ou une atteinte isolée du cœur.
Cette délétion n’est pas pour autant anodine. Les symptômes apparaissent souvent avec l’âge, en particulier au niveau du cœur, et la même étude a relevé des troubles cognitifs chez 9 des 10 enfants évalués. Les auteurs concluent qu’elle est moins bénigne qu’on ne le pensait. Un suivi médical reste nécessaire.
Une règle vraie neuf fois sur dix
Cette observation a un nom : la règle du cadre de lecture, proposée en 1988 par Anthony Monaco et ses collègues.
- Une délétion qui décale le cadre donne le plus souvent une myopathie de Duchenne.
- Une délétion en phase donne le plus souvent une myopathie de Becker, plus modérée et très variable d’une personne à l’autre.
Sur des milliers de mutations recensées, la règle se vérifie dans environ 9 cas sur 10 : 91 % dans la base de Leiden, 93 % dans la base internationale TREAT-NMD. Il existe des exceptions dans les deux sens. Certaines personnes privées du seul exon 45 ont ainsi une forme modérée, souvent parce que leurs cellules sautent aussi l’exon 44 lors de la fabrication du message, ce qui rétablit le cadre.
Ce qu’il faut retenir
Pour prédire l’effet d’une délétion, compter les bases perdues ne suffit pas. Ce qui compte, c’est de savoir si la suite du message reste lisible, c’est-à-dire si la perte respecte le rythme de trois bases. C’est pourquoi perdre plus d’ADN peut, parfois, être moins grave.
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical.
Sources
- Monaco AP et al. An explanation for the phenotypic differences between patients bearing partial deletions of the DMD locus. Genomics, 1988. DOI 10.1016/0888-7543(88)90113-9
- Aartsma-Rus A et al. Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule. Muscle & Nerve, 2006. DOI 10.1002/mus.20586
- Bladen CL et al. The TREAT-NMD DMD Global Database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Human Mutation, 2015. DOI 10.1002/humu.22758
- Béroud C et al. Multiexon skipping leading to an artificial DMD protein lacking amino acids from exons 45 through 55 could rescue up to 63% of patients with Duchenne muscular dystrophy. Human Mutation, 2007. DOI 10.1002/humu.20428
- Poyatos-García J et al. Dystrophinopathy Phenotypes and Modifying Factors in DMD Exon 45-55 Deletion. Annals of Neurology, 2022. DOI 10.1002/ana.26461
- Petrof BJ et al. Dystrophin protects the sarcolemma from stresses developed during muscle contraction. PNAS, 1993. DOI 10.1073/pnas.90.8.3710
- Riordan JR et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science, 1989. DOI 10.1126/science.2475911