« Génétique », pour beaucoup, veut dire « rien à faire ». Le gène est abîmé, on n’y peut rien, la maladie suivra son cours.
La phénylcétonurie montre que ce n’est pas toujours vrai. Les variants restent dans l’ADN, toute la vie. Mais leur effet, lui, peut être largement évité, à condition de s’y prendre dès les premiers jours.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
Un acide aminé, une enzyme
Les protéines que l’on mange sont des chaînes d’acides aminés, que la digestion libère. L’un d’eux s’appelle la phénylalanine (abrégée Phe).
La phénylalanine n’est pas un poison. C’est un acide aminé indispensable : le corps ne sait pas la fabriquer, il en a besoin et doit la trouver dans l’alimentation. Mais il n’en garde que ce qu’il utilise. Le surplus est pris en charge par une enzyme, la phénylalanine hydroxylase (PAH), qui transforme la phénylalanine en un autre acide aminé, la tyrosine.
Cette enzyme travaille surtout dans le foie, et aussi dans les reins. Pour fonctionner, elle a besoin d’une petite molécule d’appoint, un cofacteur appelé tétrahydrobioptérine (BH4).
Les deux copies du gène sont touchées
La PAH est fabriquée à partir d’un gène, PAH, situé sur le chromosome 12. Comme la plupart de nos gènes, nous en avons deux copies : en règle générale, l’une vient du père, l’autre de la mère.
La phénylcétonurie est une maladie autosomique récessive : elle n’apparaît que si les deux copies du gène PAH portent un variant pathogène. Une seule copie fonctionnelle suffit à éviter la maladie. Dans l’immense majorité des cas, les deux parents sont donc porteurs d’un variant sans être malades eux-mêmes. Il existe de rares exceptions, par exemple un variant apparu pour la première fois chez l’enfant.
Il n’y a pas « une » mutation de la phénylcétonurie. Plus de 1 000 variants différents du gène PAH ont été répertoriés chez des personnes atteintes. La majorité (58,3 %) sont des substitutions faux-sens, où une seule base change et modifie un acide aminé de l’enzyme. Les deux copies d’une même personne ne portent d’ailleurs pas forcément le même variant : dans une grande étude internationale, 73 % des génotypes associaient deux variants différents.
Selon le variant, l’enzyme est absente, ou bien présente mais d’activité réduite, voire nulle. Dans les formes modérées, une activité résiduelle persiste souvent.
La phénylcétonurie est la plus fréquente des maladies héréditaires du métabolisme des acides aminés. Sa fréquence varie beaucoup d’une région du monde à l’autre : l’estimation mondiale la plus détaillée donne environ 1 naissance sur 23 930, avec des écarts allant d’environ 1 sur 4 500 en Italie à 1 sur 125 000 au Japon (hyperphénylalaninémies légères comprises).
Quand la phénylalanine s’accumule
Sans enzyme efficace, la phénylalanine qui n’est pas utilisée n’est plus transformée. Elle s’accumule dans le sang.
Pour fixer les idées, la concentration normale de phénylalanine dans le sang se situe entre 35 et 120 µmol/L. Le classement européen parle d’hyperphénylalaninémie légère entre 120 et 360 µmol/L, sans traitement nécessaire, et de phénylcétonurie au-delà de 360 µmol/L. Ces seuils sont des repères de classification, pas des limites de toxicité au sens strict.
La tyrosine, elle, ne manque généralement pas : l’alimentation en apporte aussi, et son taux dans le sang reste en général dans les normes chez une personne non traitée.
Le problème vient de l’excès de phénylalanine, qui passe du sang au cerveau. Le foie et les reins, où l’enzyme fait défaut, ne souffrent pas de ce déficit. Le cerveau, si. Sans traitement, une phénylalanine très élevée entraîne une déficience intellectuelle sévère, une épilepsie et des troubles du comportement. Chez l’enfant non traité, la déficience est profonde et irréversible : les dégâts se jouent pendant le développement précoce du cerveau. On ne comprend d’ailleurs pas encore bien par quel mécanisme l’excès de phénylalanine abîme le cerveau.
Une goutte de sang au talon
Tout l’enjeu est donc de repérer la maladie avant tout symptôme.
L’histoire tient en trois dates :
- 1934 : Følling décrit la maladie chez un frère et une sœur norvégiens ;
- 1953 : Bickel et ses collègues publient le premier traitement par le régime ;
- 1963 : Guthrie et Susi mettent au point une méthode de dépistage applicable à des populations entières de nouveau-nés.
Le principe est resté le même. En général entre 24 et 72 heures après la naissance (le moment exact varie selon les pays), on pique le talon du nouveau-né et on dépose quelques gouttes de sang sur les cercles d’un carton de papier filtre, le « carton de Guthrie ».
Deux précisions. 1963 est la date où la méthode a été introduite, pas celle où elle s’est généralisée : chaque pays a suivi son propre calendrier. Et aujourd’hui encore, le dépistage néonatal n’est pas accessible partout. Il existe dans de nombreux pays, mais des enfants non dépistés, donc non traités à temps, naissent encore là où il n’est pas disponible pour tous.
Limiter, pas supprimer
Le traitement est d’abord alimentaire. La phénylalanine est présente dans toutes les protéines naturelles : on ne peut en réduire l’apport qu’en limitant ces protéines. Le régime associe trois volets :
- une restriction des protéines naturelles, pour n’apporter qu’une quantité limitée de phénylalanine ;
- un mélange d’acides aminés sans phénylalanine, enrichi en tyrosine, avec des vitamines et des minéraux, qui fournit le reste des acides aminés nécessaires ;
- des aliments pauvres en protéines.
Ce n’est donc pas un régime « sans protéines ». La phénylalanine étant indispensable, on la limite, on ne la supprime pas : un taux trop bas est lui aussi nocif. Chez le jeune enfant, l’objectif est de maintenir la phénylalanine sanguine sous 360 µmol/L, sans la faire descendre trop bas, et cette cible varie avec l’âge.
Le traitement doit commencer dans les premiers jours de vie. En pratique, le délai dépend du résultat du dépistage et de l’organisation de chaque pays. Il est ensuite poursuivi, et c’est important : chez une femme atteinte et enceinte, une phénylalanine mal contrôlée peut fortement augmenter le risque d’anomalies du développement du fœtus.
Ce régime est prescrit et suivi par une équipe médicale spécialisée, avec des contrôles réguliers du taux sanguin. Le mélange d’acides aminés est un aliment médical, pas un produit à choisir soi-même. Il existe aussi des médicaments : la tétrahydrobioptérine (saproptérine), efficace chez une minorité de patients, le plus souvent ceux qui ont une forme plus légère, et une enzyme injectable chaque jour sous la peau, qui dégrade la phénylalanine. Des thérapies par ARN messager et des thérapies géniques sont en développement.
Des résultats réels, mais pas parfaits
La phénylcétonurie a été la première maladie pour laquelle un traitement a été introduit afin de prévenir une déficience intellectuelle. La restriction alimentaire en est le pilier depuis plus de 60 ans, avec un grand succès.
Quand le traitement est commencé tôt et poursuivi, l’intelligence se situe dans les limites normales. La formule est précise et mérite d’être lue en entier : les études montrent, en moyenne, certaines fonctions neurocognitives moins performantes, comme les fonctions exécutives ou l’attention. Un régime débuté très tôt après la naissance prévient la plupart des complications neuropsychologiques, pas toutes.
Le régime est aussi exigeant. Il est difficile à suivre au quotidien, en particulier à l’adolescence et chez les jeunes adultes, et les résultats restent imparfaits.
Ce qu’il faut retenir
Dans la phénylcétonurie, les deux copies du gène PAH portent un variant, et rien ne les efface : on ne guérit pas la maladie. Mais ce n’est pas le gène lui-même qui abîme le cerveau, c’est l’excès de phénylalanine qui en découle. En repérant la maladie à la naissance et en limitant, sous contrôle médical, la phénylalanine apportée par l’alimentation, on empêche l’essentiel des dégâts. Une maladie génétique n’est pas toujours une fatalité : parfois, on peut agir sur son effet.
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical.
Sources
- van Spronsen FJ et al. Phenylketonuria. Nature Reviews Disease Primers, 2021. DOI 10.1038/s41572-021-00267-0
- Blau N et al. Phenylketonuria. Lancet, 2010. DOI 10.1016/S0140-6736(10)60961-0
- Hillert A et al. The Genetic Landscape and Epidemiology of Phenylketonuria. American Journal of Human Genetics, 2020. DOI 10.1016/j.ajhg.2020.06.006
- Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics, 1963. PMID 14063511
- Bickel H et al. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet, 1953. DOI 10.1016/s0140-6736(53)90473-5