Quand on entend « mutation », on imagine une pièce cassée : un gène qui ne marche plus, une protéine qui manque. C’est souvent le cas, mais pas toujours.
Un même gène, SCN9A, en donne un exemple frappant. Chez certaines personnes, il est éteint, et elles n’ont jamais ressenti de douleur. Chez d’autres, il est trop actif, et elles vivent des crises de douleur brûlante. Même gène, deux directions opposées.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
Un canal qui sert de seuil
Le gène SCN9A se trouve sur le chromosome 2. Il code la sous-unité principale, dite alpha, d’un canal à sodium appelé Nav1.7. D’autres protéines, codées par d’autres gènes, complètent ce canal.
Nav1.7 est fortement présent dans les neurones qui captent la douleur, les nocicepteurs. Leurs prolongements courent dans les nerfs sensitifs, de la peau jusqu’à la moelle épinière, d’où le message est relayé vers le cerveau.
Ce canal joue le rôle d’un seuil. Quand la peau reçoit un stimulus, d’autres récepteurs le convertissent d’abord en un petit changement électrique. Nav1.7 amplifie ce changement. S’il est assez fort, le neurone déclenche un signal, le potentiel d’action, qui part vers le système nerveux central. En dessous du seuil, rien ne part. Les spécialistes le décrivent comme un « portier » de la détection de la douleur.
Ce n’est pas le seul canal à sodium de ces neurones : d’autres, comme Nav1.8 et Nav1.9, y participent aussi. Mais, comme on va le voir, Nav1.7 est indispensable.
Perte de fonction : quand le canal manque
Des enfants qui n’ont jamais eu mal
En 2006, une équipe décrit six enfants, âgés de 4 à 14 ans, issus de trois familles consanguines du nord du Pakistan. Aucun d’eux n’avait jamais ressenti la moindre douleur, à aucun moment, dans aucune partie du corps.
Chaque famille portait sa propre mutation de SCN9A : trois mutations différentes en tout. Deux créent directement un signal STOP au milieu du gène. La troisième retire une seule base, ce qui décale le cadre de lecture et aboutit, elle aussi, à un STOP trop précoce. Dans les trois cas, la protéine est tronquée, ou son message est détruit par la cellule. Testés en laboratoire, les canaux mutés ne laissent passer aucun courant mesurable : c’est une perte de fonction complète.
Il faut les deux copies
Nous portons deux copies de chaque gène, l’une héritée du père, l’autre de la mère. Ces enfants avaient la même mutation sur leurs deux copies. Leurs parents et leurs frères et sœurs non atteints, qui n’en portaient qu’une, percevaient la douleur normalement. Une seule copie fonctionnelle suffit donc : la transmission est dite autosomique récessive.
Tout sauf la douleur
Ces enfants ne sont pas insensibles à tout. Ils perçoivent le toucher, la pression, la position de leurs membres, le chatouillement. Ils distinguent le chaud du froid dans les aliments, même si cette sensibilité thermique n’a pas été mesurée en détail. Leur examen neurologique, la conduction de leurs nerfs et l’aspect de leurs nerfs au microscope étaient normaux, tout comme leur intelligence.
Une forte pression sur un ongle ou une prise de sang, ils la sentent. Mais ça ne leur fait pas mal.
Ce n’est pas un avantage. Tous s’étaient mordu les lèvres ou la langue dans leurs premières années, ils avaient souvent des bleus et des coupures, et la plupart avaient eu des fractures ou des infections osseuses découvertes tardivement, faute de douleur pour donner l’alerte. La douleur protège.
Depuis 2006
D’autres familles ont été décrites ensuite. Une étude de 2007 en rapporte neuf, de sept nationalités différentes, avec dix mutations de SCN9A, dont neuf tronquent le canal. Les mutations ne sont pas toujours identiques sur les deux copies : certaines personnes en portent deux différentes.
Une autre étude, en 2011, a montré que les personnes porteuses de mutations qui éteignent Nav1.7 ne perçoivent pas non plus les odeurs. Le canal est aussi nécessaire à l’odorat.
Enfin, comme ces personnes sont par ailleurs en bonne santé, on cherche à mettre au point des antidouleurs qui bloqueraient spécifiquement Nav1.7. En 2020, une revue notait que de tels médicaments sélectifs restaient difficiles à obtenir.
Gain de fonction : quand le canal s’emballe
Un canal qui s’ouvre trop facilement
D’autres mutations du même gène font l’inverse. Elles ne suppriment pas le canal : il est fabriqué normalement et fonctionne. Mais il s’ouvre trop facilement. Son seuil d’activation est abaissé, si bien qu’un stimulus anodin suffit à déclencher le signal. Les neurones de la douleur deviennent hyperexcitables.
Il ne s’agit pas de canaux plus nombreux, mais de canaux plus sensibles. Ces mutations sont le plus souvent des faux-sens : elles remplacent un acide aminé par un autre, sans arrêter la fabrication de la protéine. C’est ce qu’on appelle un gain de fonction.
L’érythermalgie primaire
La première maladie rattachée à SCN9A l’a été en 2004, avec deux mutations faux-sens trouvées dans une famille chinoise et chez un patient isolé. Il s’agit de l’érythermalgie primaire, aussi écrite érythromélalgie.
C’est une maladie rare. Elle se manifeste par des crises de douleur brûlante, avec rougeur et chaleur des extrémités : les pieds, parfois les mains. Il s’agit d’une douleur, pas d’une brûlure de la peau. Les crises sont déclenchées par la chaleur, l’exercice ou la station debout prolongée, et le froid les soulage. Les symptômes commencent en général dans l’enfance. En 2007, on connaissait déjà près d’une douzaine de mutations en cause.
Ici, une seule copie suffit
Contrairement à l’insensibilité à la douleur, une seule copie mutée suffit à provoquer la maladie : la transmission est autosomique dominante. Cette asymétrie se comprend bien. Quand une copie est éteinte, l’autre fournit assez de canaux normaux. Quand une copie produit un canal trop sensible, la présence de canaux normaux ne l’empêche pas de déclencher le signal trop tôt.
Un autre gain de fonction
SCN9A est aussi en cause dans une seconde maladie par gain de fonction, le trouble douloureux paroxystique extrême. Le mécanisme est différent : le canal ne s’ouvre pas plus facilement, il se referme mal. Les crises touchent le rectum, les yeux ou la mâchoire, et sont déclenchées par des gestes anodins, comme mâcher ou bâiller.
Ni en moins, ni en trop
La plupart des variations de notre ADN n’ont aucun effet notable sur la protéine. Quand une mutation en a un, ce n’est pas forcément une perte. Elle peut éteindre une protéine, mais aussi la rendre trop active.
Pour un généticien, la question n’est donc pas seulement « ce gène est-il touché ? », mais aussi « dans quel sens ? ». Avec SCN9A, la réponse change tout : les symptômes, et même le mode de transmission.
Ce qu’il faut retenir
Une mutation n’est pas toujours une panne. Le gène SCN9A fabrique Nav1.7, un canal qui sert de seuil dans les neurones de la douleur. Éteint sur les deux copies, il supprime toute douleur, ce qui expose à des blessures passées inaperçues. Rendu trop sensible sur une seule copie, il provoque des crises de douleur brûlante. Même gène, deux directions : perte de fonction, gain de fonction.
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical.
Sources
- Cox JJ et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature, 2006. DOI 10.1038/nature05413
- Yang Y et al. Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. Journal of Medical Genetics, 2004. DOI 10.1136/jmg.2003.012153
- Goldberg YP et al. Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clinical Genetics, 2007. DOI 10.1111/j.1399-0004.2007.00790.x
- Drenth JPH, Waxman SG. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders. Journal of Clinical Investigation, 2007. DOI 10.1172/JCI33297
- Weiss J et al. Loss-of-function mutations in sodium channel Nav1.7 cause anosmia. Nature, 2011. DOI 10.1038/nature09975
- Baker MD, Nassar MA. Painful and painless mutations of SCN9A and SCN11A voltage-gated sodium channels. Pflügers Archiv, 2020. DOI 10.1007/s00424-020-02419-9