On imagine souvent la génétique comme un interrupteur : on porte une mutation, ou on ne la porte pas. Mais il existe un ADN pour lequel la question change de nature.
C’est celui des mitochondries, que l’on reçoit de sa mère (c’était le sujet du volet précédent). Pour lui, on peut porter une mutation à 30 %, à 80 % ou à 5 %. Et ce pourcentage change tout.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
Un génome en de nombreuses copies
L’ADN mitochondrial est un génome à copies multiples. Une cellule en contient en général des centaines, voire des milliers de copies, selon ses besoins en énergie : ce nombre varie sur trois ordres de grandeur d’un type de cellule à l’autre. On compte environ 3 650 copies par cellule dans le muscle squelettique, environ 6 970 dans le muscle cardiaque. L’ovule humain non fécondé est un cas à part : 193 000 copies en moyenne, de 20 000 à 598 000 selon les ovules.
À l’inverse, les globules rouges mûrs n’ont pas de mitochondries. Or la lignée du sang, dominée par les globules rouges, représente environ 90 % des cellules du corps. « Des milliers de copies par cellule » décrit donc une cellule typique d’un tissu, pas chacune de nos cellules.
Hétéroplasmie : une affaire de proportion
Quand une mutation apparaît dans l’ADN mitochondrial, elle peut ne toucher qu’une partie des copies. Une même personne porte alors un mélange de copies normales et de copies mutées : c’est l’hétéroplasmie. La plupart des patients porteurs d’une mutation pathogène de l’ADN mitochondrial sont dans ce cas.
Ce n’est pas la seule situation possible. Quand toutes les copies sont identiques, toutes normales ou toutes mutées, on parle d’homoplasmie. Dans la neuropathie optique de Leber, par exemple, la mutation est le plus souvent homoplasmique. Et des maladies mitochondriales sont dues à des gènes du noyau. D’où le « parfois » du Short.
Le pourcentage n’est pas non plus le même partout. Les tissus d’une même personne peuvent porter des proportions différentes de copies mutées. Dans le sang, pour la mutation m.3243A>G, cette proportion baisse d’environ 2,3 % par an. Un chiffre n’a de sens qu’avec le tissu où il a été mesuré.
L’effet seuil : la compensation a une limite
Les copies normales compensent les copies mutées. Tant qu’elles sont assez nombreuses, la cellule produit l’énergie dont elle a besoin : on peut réduire fortement l’activité d’un complexe de la chaîne respiratoire, jusqu’à une valeur critique, sans affecter la production d’ATP. Au-delà de ce seuil, l’énergie manque et le défaut se manifeste. C’est l’effet seuil.
Attention au piège de la majorité : ce seuil n’est pas à 50 %. Il est en général bien plus haut. Dans le muscle, il se situe autour de 90 % de copies mutées pour une mutation d’un ARN de transfert, et autour de 70 à 80 % pour une grande délétion. Une personne qui porte 70 % de copies mutées d’ARN de transfert, donc une minorité de copies normales, a rarement une maladie manifeste.
Le seuil dépend aussi de la mutation. Pour m.8993T>G, une proportion de 70 à 90 % est associée à un tableau appelé NARP, et une proportion supérieure à 90 % à une forme plus sévère, le syndrome de Leigh d’hérédité maternelle. La même mutation donne ainsi deux maladies différentes selon sa proportion.
Les 30 % du Short sont donc un exemple : ni un niveau « sain », ni un niveau « malade ».
Les tissus gourmands en énergie
Une maladie mitochondriale peut toucher n’importe quel organe. Mais les plus souvent touchés sont ceux qui consomment le plus d’énergie : le cerveau, les muscles squelettiques et le cœur. La rétine fait partie des tissus les plus actifs sur le plan métabolique : ses photorécepteurs, son épithélium pigmentaire et ses cellules ganglionnaires sont riches en mitochondries, et particulièrement sensibles à leurs défauts.
Dans ces tissus très dépendants de la respiration cellulaire, le seuil est classiquement considéré comme plus bas : ils basculent les premiers quand la proportion monte. Cela ne veut pas dire que les premiers symptômes sont toujours cérébraux ou musculaires.
Le goulot d’étranglement : un pourcentage qui change entre les générations
Une mère hétéroplasmique transmet à ses enfants une proportion variable de copies mutées. Cette proportion peut changer beaucoup en une seule génération, et elle diffère nettement entre les enfants d’une même mère.
L’explication s’appelle le goulot d’étranglement. Chez la souris, on a montré que le nombre de copies d’ADN mitochondrial se réduit pendant le développement embryonnaire, et que les copies se répartissent entre les cellules, puis entre les cellules germinales primordiales, celles qui donneront les ovules. Ce tri a lieu pendant le développement de la future mère, et son mécanisme exact reste discuté. L’entonnoir du Short en est une image, pas une chronologie : l’ovule mûr contient de nouveau des centaines de milliers de copies.
Ce passage par un petit nombre de copies rend la transmission souvent aléatoire et imprévisible. D’où le « presque tiré au sort ». Le « presque » compte, pour trois raisons :
- Le niveau de la mère pèse en moyenne. Pour les mutations responsables des syndromes MELAS et MERRF, plus la proportion de copies mutées est élevée dans le sang de la mère, plus la fréquence d’enfants atteints est grande.
- Le goulot n’a pas la même largeur pour toutes les mutations. Dans une étude de 577 paires mère-enfant portant cinq mutations fréquentes, aucune sélection n’a été détectée en moyenne, mais m.8993T>G/C changeait de niveau nettement plus vite que les autres.
- Une sélection existe. Sur 1 526 paires mère-enfant, certaines régions du génome mitochondrial montrent une sélection pour ou contre des variants. Chez la souris, une mutation sévère a été éliminée de la lignée germinale en quatre générations, une mutation plus légère conservée.
Même mère, même mutation, des enfants différents
C’est ce qui explique des situations familiales déroutantes. Pour m.8993T>G/C, dont le niveau change vite d’une génération à l’autre, les enfants gravement atteints sont souvent les seuls malades de leur famille, et leur mère est habituellement sans symptôme. Les chiffres du Short (une mère à 10 %, un enfant à 5 %, un autre à 80 %) illustrent ce profil ; ce sont des exemples, pas les valeurs d’une famille réelle.
Pour d’autres mutations, comme m.3243A>G, les écarts sont moins brutaux. On observe plutôt, dans une même famille, un large éventail de niveaux et de sévérités. Dans une cohorte britannique, 10 % des porteurs avaient un syndrome MELAS classique, 30 % un diabète avec surdité d’hérédité maternelle, et 9 % n’avaient aucun symptôme.
Ce que le pourcentage ne dit pas
Le pourcentage explique ce qui se passe dans une cellule : au-dessus du seuil, l’énergie manque. À l’échelle d’une personne, il ne suffit pas pour prédire. Pour m.3243A>G, l’âge, le sexe et le niveau sanguin, même corrigé pour l’âge, prédisent mal la sévérité ; des facteurs génétiques du noyau y contribuent. Et rien de tout cela ne relève d’un choix de la mère : elle ne décide ni de son niveau, ni de celui qu’elle transmet.
Ce qu’il faut retenir
Pour l’ADN mitochondrial, une mutation n’est pas toujours une question de oui ou non. Une cellule en contient de nombreuses copies, et la mutation peut n’en toucher qu’une partie. Les copies normales compensent tant qu’elles sont assez nombreuses, souvent bien au-delà de la moitié de copies mutées. Et d’une génération à l’autre, la proportion peut changer beaucoup, en grande partie au hasard. Parfois, la bonne question n’est pas « est-ce que tu l’as ? », mais « combien ? ».
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical.
Sources
- Schon EA et al. Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations. Nature Reviews Genetics, 2012. DOI 10.1038/nrg3275
- Ng YS, Turnbull DM. Mitochondrial disease: genetics and management. Journal of Neurology, 2016. DOI 10.1007/s00415-015-7884-3
- Stewart JB, Chinnery PF. The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease. Nature Reviews Genetics, 2015. DOI 10.1038/nrg3966
- Zhang H et al. The mitochondrial DNA genetic bottleneck: inheritance and beyond. Essays in Biochemistry, 2018. DOI 10.1042/EBC20170096
- Rossignol R et al. Mitochondrial threshold effects. Biochemical Journal, 2003. DOI 10.1042/BJ20021594
- DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. New England Journal of Medicine, 2003. DOI 10.1056/NEJMra022567
- Miller FJ et al. Precise determination of mitochondrial DNA copy number in human skeletal and cardiac muscle by a PCR-based assay: lack of change of copy number with age. Nucleic Acids Research, 2003. DOI 10.1093/nar/gng060
- Reynier P et al. Mitochondrial DNA content affects the fertilizability of human oocytes. Molecular Human Reproduction, 2001. DOI 10.1093/molehr/7.5.425
- Sender R et al. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biology, 2016. DOI 10.1371/journal.pbio.1002533
- Carrella S et al. The Role of MicroRNAs in Mitochondria-Mediated Eye Diseases. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021. DOI 10.3389/fcell.2021.653522
- Cree LM et al. A reduction of mitochondrial DNA molecules during embryogenesis explains the rapid segregation of genotypes. Nature Genetics, 2008. DOI 10.1038/ng.2007.63
- Chinnery PF et al. MELAS and MERRF. The relationship between maternal mutation load and the frequency of clinically affected offspring. Brain, 1998. DOI 10.1093/brain/121.10.1889
- Wilson IJ et al. Mitochondrial DNA sequence characteristics modulate the size of the genetic bottleneck. Human Molecular Genetics, 2016. DOI 10.1093/hmg/ddv626
- Wei W et al. Germline selection shapes human mitochondrial DNA diversity. Science, 2019. DOI 10.1126/science.aau6520
- Fan W et al. A mouse model of mitochondrial disease reveals germline selection against severe mtDNA mutations. Science, 2008. DOI 10.1126/science.1147786
- Nesbitt V et al. The UK MRC Mitochondrial Disease Patient Cohort Study: clinical phenotypes associated with the m.3243A>G mutation–implications for diagnosis and management. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 2013. DOI 10.1136/jnnp-2012-303528
- Grady JP et al. mtDNA heteroplasmy level and copy number indicate disease burden in m.3243A>G mitochondrial disease. EMBO Molecular Medicine, 2018. DOI 10.15252/emmm.201708262
- Pickett SJ et al. Phenotypic heterogeneity in m.3243A>G mitochondrial disease: The role of nuclear factors. Annals of Clinical and Translational Neurology, 2018. DOI 10.1002/acn3.532