Deux parents en bonne santé. Aucun des deux n’a la mucoviscidose. Pourtant, leur enfant en est atteint, et c’est bien une maladie génétique. Comment hériter d’une maladie que ses parents n’ont pas ?
On imagine souvent qu’une maladie génétique vient forcément d’un parent malade. Pour beaucoup d’entre elles, ce n’est pas le cas. Pour comprendre pourquoi, il faut compter les copies de nos gènes.
La réponse en moins d’une minute, dans le Short :
Et en détail, ci-dessous.
La plupart de nos gènes existent en deux copies
Nos chromosomes vont par paires : pour chaque paire, un chromosome vient du père, l’autre de la mère. La plupart de nos gènes existent donc en deux copies, une de chaque parent.
« La plupart », et pas « tous » : chez l’homme, les gènes des chromosomes X et Y n’ont en général qu’une copie, et l’ADN des mitochondries suit d’autres règles (il est transmis par la mère, en de nombreuses copies). Ici, on reste sur le cas le plus courant, celui des chromosomes non sexuels, les autosomes.
Le gène qui nous intéresse s’appelle CFTR. Il se trouve sur le chromosome 7. Il porte les instructions pour fabriquer la protéine CFTR, un canal qui laisse passer le chlorure à travers la membrane des cellules. Quand ce canal fait défaut, le mucus s’accumule, en particulier dans les voies respiratoires, ce qui favorise les infections et l’inflammation. La mucoviscidose touche surtout les poumons et le pancréas.
Une maladie récessive : il faut deux copies touchées
La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive : elle n’apparaît que si les deux copies du gène CFTR portent une mutation qui les empêche de fonctionner correctement.
Avec une seule copie touchée, l’autre copie continue de fonctionner. La cellule dispose alors d’environ la moitié de la protéine CFTR fonctionnelle, et cela suffit. Avec deux copies touchées, selon les mutations, la protéine est absente, mal placée dans la cellule ou peu fonctionnelle : il n’y en a plus assez.
Les deux copies touchées ne portent pas forcément la même mutation. Plus de 2 000 variants du gène CFTR ont été décrits, et plus de 700 sont reconnus comme causes de la maladie. Beaucoup de personnes atteintes portent ainsi deux mutations différentes, une sur chaque copie. Certaines associations de variants donnent aussi des formes atténuées, ou des affections liées à CFTR plutôt qu’une mucoviscidose classique.
Les porteurs : une copie touchée, en général sans le savoir
Une personne qui a une copie touchée et une copie normale est porteuse. On parle souvent de « porteur sain » : elle n’a pas la mucoviscidose et elle est en général en bonne santé. La plupart des porteurs ne savent pas qu’ils le sont. Certains l’apprennent, par exemple lorsqu’un membre de leur famille est atteint.
« En général » compte. Une grande étude américaine a montré que les porteurs ont un risque légèrement augmenté de plusieurs affections liées à la mucoviscidose, comme la pancréatite, l’infertilité masculine ou les bronchectasies (une dilatation des bronches). Mais, pour la plupart de ces affections, le risque reste faible à l’échelle d’une personne.
Combien sommes-nous à être porteurs ? Chez les personnes d’ascendance européenne, environ une sur 25. Une étude australienne portant sur 1 909 tests a observé une fréquence de 1 sur 24, cohérente avec ce chiffre.
Ce n’est qu’un ordre de grandeur. La fréquence varie selon les populations, et aussi à l’intérieur de l’Europe. Au nord du Portugal, une étude chez 512 enfants a trouvé 3,3 % de porteurs de variants pathogènes, soit environ 1 sur 30. La proportion de personnes atteintes de mucoviscidose en Irlande est environ quatre fois plus élevée que la moyenne de l’Union européenne. Chez les Brésiliens d’ascendance européenne, la fréquence des porteurs a été estimée à 2,3 %.
Le tirage : une chance sur quatre, à chaque grossesse
Imaginons maintenant deux porteurs qui ont un enfant. Chaque parent lui transmet une seule de ses deux copies, au hasard, avec la même probabilité, comme une pièce qu’on lance. Les deux tirages sont indépendants l’un de l’autre.
On peut ranger les combinaisons dans un petit tableau, l’échiquier de Punnett, qui découle directement des lois de Mendel :
| Copie normale (parent 1) | Copie touchée (parent 1) | |
|---|---|---|
| Copie normale (parent 2) | deux copies normales | porteur |
| Copie touchée (parent 2) | porteur | deux copies touchées |
Les quatre combinaisons ont la même probabilité :
- 1 sur 4 : l’enfant reçoit deux copies normales ; il n’est pas porteur.
- 2 sur 4 : il reçoit une copie de chaque sorte ; il est porteur, comme ses parents.
- 1 sur 4 : il reçoit les deux copies touchées ; il a la mucoviscidose.
Ces chiffres se recoupent avec ce qu’on observe. Si environ une personne sur 25 est porteuse, la probabilité que deux personnes prises au hasard soient toutes deux porteuses est de 1/25 × 1/25, soit 1 sur 625. Multipliée par 1 sur 4, elle donne 1 sur 2 500. C’est bien l’ordre de grandeur publié pour la mucoviscidose : environ une naissance sur 2 500 dans les populations d’ascendance européenne.
« 1 sur 4 » ne veut pas dire « un enfant sur quatre »
C’est le contresens le plus fréquent. Le risque de 1 sur 4 est une probabilité à chaque grossesse, et le tirage n’a pas de mémoire. Avoir déjà un enfant atteint ne protège pas les suivants : pour les parents d’un enfant atteint, le risque reste de 1 sur 4 à chaque nouvelle grossesse.
Un couple de porteurs peut donc avoir plusieurs enfants atteints, ou aucun. Le tableau décrit les possibilités pour un enfant, pas la composition d’une fratrie de quatre.
Ces questions sont personnelles et dépendent de chaque situation. Le conseil génétique existe pour les accompagner : c’est le rôle d’une consultation spécialisée, pas d’un article de vulgarisation.
Une mutation cachée, chez les deux parents
Revenons au couple du début. Les deux parents sont en bonne santé, et ils le restent : ils n’ont pas la maladie. Ce qu’ils portaient, chacun, c’est une mutation sur une seule copie du gène CFTR, invisible tant que l’autre copie fonctionnait. Leur enfant a reçu, par hasard, la copie touchée de chacun.
Dans l’immense majorité des cas, quand deux parents sans la maladie ont un enfant atteint de mucoviscidose, c’est ce scénario qui l’explique. Il existe de rares exceptions, par exemple une mutation apparue chez l’enfant lui-même, ou une situation où l’enfant a reçu les deux copies du chromosome 7 d’un seul parent (une disomie uniparentale).
Ce qu’il faut retenir
Pour une maladie récessive comme la mucoviscidose, il faut deux copies touchées du même gène. Avec une seule, on est porteur, en général en bonne santé et sans le savoir, et c’est le cas d’environ une personne sur 25 d’ascendance européenne. Quand deux porteurs ont un enfant, le risque est de 1 sur 4 à chaque grossesse. La maladie n’était pas chez les parents : seule une mutation, cachée sur une copie, l’était.
Cet article prolonge un Short de la série sur les mutations génétiques. Retrouvez toute la série sur la chaîne YouTube BioMolBlog. C’est un contenu de vulgarisation : il ne remplace pas un avis médical ni une consultation de conseil génétique.
Sources
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